KARDIOMIOPATI DIABETIK                

Alwi Shahab

Subbagian Endokrinologi Metabolisme

Bagian Penyakit Dalam

FK Unsri / RSUP Dr. Mohd. Hoesin

Palembang

 

 

1. Pendahuluan

            Hubungan antara payah jantung dan diabetes melitus telah lama diketahui orang, namun adanya kardiomiopati diabetik sebagai suatu kelainan klinis tersendiri masih terus diperdebatkan. Pada tahun 1881, Leyden mengemukakan bahwa payah jantung merupakan penyulit DM yang sering ditemukan. Mayer menyatakan bahwa penyakit jantung pada diabetes melitus dapat terjadi akibat gangguan metabolisme. Pada tahun 1972, Rubler dan kawan kawan mengemukakan istilah kardiomiopati diabetik, setelah melakukan studi post mortem terhadap 4 orang pasien diabetes melitus yang meninggal akibat payah jantung tanpa adanya riwayat alkoholisme, hipertensi, penyakit jantung koroner atau penyakit jantung katup. Diseksi anatomik dari jantung pasien-pasien tersebut menunjukkan adanya hipertrofi ventrikel kiri dan fibrosis tanpa atheroma arteri koroner. Kelainan ini kemudian dikenal dengan kardiomiopati diabetik. Kardiomiopati diabetik merupakan entitas klinis yang masih membingungkan, walaupun penelitian klinis dan biomolekular telah dilakukan lebih dari 3 dekade. Hal ini antara lain dikarenakan belum ada kesepakatan dalam  mendefinisikan kardiomiopati diabetik.

II. Definisi

            Kardiomiopati diabetik adalah kelainan kardiovaskular yang terjadi pada pasien Diabetes Melitus, ditandai dengan dilatasi dan hipertrofi miokardium, penurunan fungsi sistolik dan diastolik dari ventrikel kiri serta proses terjadinya tidak berhubungan dengan penyebab-penyebab umum dari penyakit jantung seperti penyakit jantung koroner, penyakit jantung katup dan penyakit jantung hipertensif.

Kardiomiopati diabetik dapat terjadi tanpa gejala selama beberapa tahun sebelum timbul gejala-gejala dan tanda-tanda klinis yang nyata. Stadium awal dari kardiomiopati diabetik ditandai dengan perubahan patologik didalam interstisium miokardium. Hiperglikemi kronik merupakan faktor penyebab utama terjadinya kardiomiopati diabetik, karena dapat menyebabkan kelainan ditingkat kardiomiosit yang pada akhirnya akan menimbulkan gangguan struktur dan fungsi jantung.

III. Epidemiologi

            Bukti-bukti epidemiologi dari seluruh dunia menunjukkan bahwa komplikasi makrovaskular (Penyakit arteri koroner, Penyakit vaskuler perifer dan stroke) lebih sering  ditemukan diantara pasien diabetes melitus dibandingkan populasi non diabetes.  Angka kematian akibat penyakit arteri koroner 3 kali lebih sering terjadi pada pasien DM dibandingkan populasi non DM pada umur dan jenis kelamin yang sama. Prevalensi payah jantung pada populasi umum berkisar antara 1 sampai 4%, namun pada pasien DM sebesar 12%. Prevalensi meningkat  sebesar 22% pada pasien diatas usia 64 tahun. Lebih sepertiga dari semua pasien yang masuk rumah sakit dengan payah jantung adalah pengidap Diabetes Melitus. Diabetes Melitus juga merupakan prediktor kuat terhadap morbiditas dan mortalitas kardiovaskular serta merupakan faktor risiko independen terhadap kematian pada pasien dengan payah jantung. The Framingham Heart Study melaporkan sebesar 2,4 kali peningkatan angka kejadian payah jantung pada laki-laki DM dan sebesar 5,1 kali pada wanita DM, dibandingkan populasi non DM.  Studi lain dengan populasi yang lebih besar juga menunjukkan hasil yang sama. The Cardiovascular Health Study (CHS) yang dilakukan pada pasien-pasien diatas umur 65 tahun menunjukkan bahwa DM disertai dengan peningkatan angka kejadian payah jantung. The Strong Heart Study (SHS) menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara DM dan massa ventrikel kiri, penebalan dinding ventrikel, peningkatan kekakuan arteri dan disfungsi diastolik, dibandingkan dengan kelompok kontrol. Informasi  terbaru  dari studi  MESA  ( Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) melaporkan adanya perbedaan inter-rasial dari massa ventrikel kiri, volume ventrikel kiri dan fungsi ventrikel kiri diantara pasien DM. Studi cross sectional melaporkan tingginya prevalensi payah jantung pada populasi DM. Pada studi selama 43 bulan, angka kejadian payah jantung lebih tinggi pada pasien DM (39%) dibandingkan dengan pasien non DM (23%) dengan risiko relatif 1,3 untuk menjadi payah jantung. Studi UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) mendapatkan peningkatan prevalensi payah jantung  pada pasien DM tipe 2, yang berkorelasi dengan tingginya kadar HbA1c. Setiap kenaikan 1% dari kadar HbA1c, risiko untuk mengalami payah jantung meningkat sebesar 8%.

IV. Patogenesis

            Patogenesis kardiomiopati diabetik bersifat multifaktorial. Beberapa hipotesis telah dikemukakan, antara lain akibat disfungsi otonom, gangguan metabolisme, abnormalitas homeostasis ion, perubahan struktur protein dan fibrosis interstisium. Hiperglikemi yang berkepanjangan akan meningkatkan glikosilasi protein-protein interstisium seperti kolagen yang mengakibatkan kekakuan miokardium dan gangguan kontraksi miokardium. Mekanisme terjadinya gangguan kontraksi miokardium antara lain disebabkan karena beberapa keadaan, antara lain :

1. Gangguan homeostasis kalsium
2. Aktivasi sistem renin-angiotensin
3. Peningkatan stres oksidatif
4. Perubahan substrat metabolisme
5. Disfungsi mitokondria

 

1. Gangguan homeostasis kalsium

Kalsium intraseluler merupakan regulator utama kontraksi jantung. Didalam kardiomiosit, masuknya kalsium memicu aktivasi depolarisasi membran sel. Kalsium kemudian akan berdiffusi melalui ruang sitosol untuk mencapai protein kontraksi, berikatan dengan troponin C. Selanjutnya akan memicu terjadinya pergeseran filamen tipis dan tebal, yang menyebabkan kontraksi jantung pada fase sistolik.  Kalsium kemudian kembali ke kadar diastolik melalui aktivasi Sarcoplasmic Reticulum Ca++2 pump (SERCA2a), sarcolemmal Na+-Ca+2 exchanger dan sarcolemmal Ca2+ ATPase. 

Gangguan homeostasis kalsium yang merubah fungsi jantung pada DM terjadi akibat penurunan :

• – aktifitas enzim ATP ase
• – kemampuan ambilan kalsium oleh retikulum sarkoplasma
• – aktifitas sarcolemmal Na+-Ca+2 exchanger dan enzim sarcolemmal Ca2+ ATP ase.

2. Aktivasi Sistem Renin Angiotensin

Peranan aktivasi sistem renin angiotensin dalam perkembangan kardiomiopati diabetik telah lama diketahui. Densitas reseptor Angiotensin II dan ekspresi mRNA mengalami peningkatan pada jantung pasien DM. Aktivasi sistem renin angiotensin pada DM disertai dengan peningkatan kerusakan oksidatif ,  apoptosis dan nekrosis kardiomiosit serta sel endotel. Hambatan terhadap sistem renin angiotensin dapat mengurangi produksi ROS (reactive oxygen species) pada hewan percobaan, dimana efeknya menyerupai efek terapi anti oksidan. Juga pada hewan percobaan menunjukkan bahwa terapi dengan ACE inhibitor kaptopril memberikan efek kardioprotektif.

 

3. Peningkatan stres oksidatif

Peningkatan produksi ROS pada jantung pasien DM merupakan faktor pendukung terjadinya dan progresivitas  kardiomiopati diabetik. Kerusakan dan disfungsi sel akibat pengaruh superoksida akan terjadi bila terjadi ketidakseimbangan antara pembentukan ROS dan kemampuan degradasi ROS. Meningkatnya pembentukan ROS dan menurunnya mekanisme pertahanan antioksidan akan meningkatkan stress oksidatif pada jantung pasien DM. Dalam kondisi fisiologis, sebagian besar ROS dihasilkan oleh mitokondria. Peningkatan produksi ROS didalam mitokondria dapat terjadi diberbagai jaringan seperti didalam sel endotel sebagai akibat pajanan yang lama dari hiperglikemi. Bukti-bukti dari beberapa penelitian menunjukkan adanya peningkatan produksi ROS dari sumber-sumber diluar mitokhondria seperti NADPH oxidase atau menurunnya aktifitas neuronal nitric oxide synthase (NOS 1) disertai dengan meningkatnya aktivasi xanthine oxidoreductase. Peningkatan produksi ROS disertai dengan peningkatan apoptosis, kerusakan DNA dan penurunan aktifitas jalur DNA repair. Disamping menimbulkan kerusakan ditingkat selular, peningkatan produksi ROS juga dapat menyebabkan gangguan fungsi jantung melalui mekanisme lain, seperti peningkatan aktivasi Protein Kinase C, Advanced Glycosylation End Products dan Jalur Aldose Reductase.

 

4. Perubahan substrat metabolisme

 

Diabetes Melitus ditandai dengan penurunan metabolisme glukosa dan laktat serta peningkatan metabolisme asam lemak. Pada tikus percobaan diabetes, didapatkan peningkatan ambilan asam lemak yang melebihi kecepatan oksidasinya didalam jantung, sehingga menyebabkan akumulasi lemak didalam miokardium yang akan menimbulkan lipotoksisitas. Hasil-hasil sampingan metabolisme lemak seperti ceramide akan menyebabkan apoptosis kardiomiosit. 

 

5. Disfungsi mitokondria

Diabetes melitus menyebabkan perubahan fungsi dan struktur mitokondria. Gangguan fungsi mitokondria pada DM merupakan refleksi dari gangguan transkripsi gen yang terlibat dalam proses fosforilasi oksidatif , namun bukan gen yang terlibat dalam oksidasi asam lemak. Produksi hidrogen peroksida meningkat sedangkan kadar glutathione menurun pada jantung DM, hal ini menunjukkan terjadinya peningkatan produksi ROS yang berasal dari mitokondria.

V. Gejala dan tanda

Gejala-gejala dan tanda-tanda klinis kardiomiopati diabetik dapat berupa perubahan struktur jantung yang berhubungan erat dengan perubahan fungsinya. Perubahan-perubahan tersebut antara lain :

1. Hipertrofi Ventrikel Kiri (HVK)

Beberapa penelitian membuktikan adanya hubungan antara DM dan HVK. The Strong Heart Study (SHS) melaporkan terjadi peningkatan massa ventrikel kiri dan ketebalan dinding ventrikel kiri baik pada wanita maupun pria dengan DM. Temuan yang sama juga dilaporkan pada the Cardiovascular Health Study (CHS)  dan the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Studi terbaru pada pasien DM tipe 2 di Jepang, melaporkan adanya hubungan antara resistensi insulin, kekakuan arteri dan indeks massa ventrikel kiri (menggunakan cardiac MRI).

Temuan ini juga didukung oleh penelitian dengan jumlah sampel yang lebih besar di Swedia yang menunjukkan adanya hubungan antara sindrom metabolik, resistensi insulin dan peningkatan massa  dan ketebalan dinding ventrikel kiri.

2. Disfungsi diastolik

Disfungsi diastolik ditandai dengan gangguan relaksasi dan pengisian pasif dari ventrikel kiri, sedangkan dikatakan payah jantung diastolik bila disfungsi diastolik disertai dengan peningkatan tekanan akhir diastolik ventrikel kiri, gambaran klinis payah jantung dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri yang normal.

Disfungsi diastolik merupakan temuan umum baik pada orang normal maupun pada pasien-pasien kardiomiopati diabetik yang asimtomatik. Oleh karena itu, disfungsi diastolik merupakan pertanda gangguan fungsi dini pada kardiomiopati diabetik. Dalam suatu studi terhadap pasien DM tipe 2 dengan kendali glukosa darah yang baik, 47% ditemukan mengalami disfungsi diastolik.   

3. Disfungsi sistolik

Disfungsi sistolik adalah suatu keadaan dimana jantung tidak mampu memompa darah pada fase sistolik. Payah jantung sistolik adalah keadaan dimana terjadi tanda2 dan gejala2 payah jantung sebagai akibat dari disfungsi sistolik. Gambaran khas dari disfungsi sistolik adalah menurunnya fraksi ejeksi ventrikel kiri. Pada kardiomiopati diabetik, disfungsi sistolik terjadi belakangan, setelah sebelumnya pasien telah mengalami disfungsi diastolik yang berat. Jadi apabila telah ditemukan disfungsi sistolik pada pasien dengan kardiomiopati diabetik, menandakan prognosis yang buruk, dimana dalam suatu penelitian menunjukkan angka kematian sebesar 15-20% pertahun.

VI. Diagnosis

            Walaupun tidak ada uji diagnostik khusus untuk menegakkan diagnosis kardiomiopati diabetik, namun dengan berbagai modalitas pencitraan yang berbeda diharapkan dapat mendeteksi gambaran kelainan jantung.         

Saat ini pendekatan diagnostik yang umum digunakan dalam praktik klinis meliputi :

1. Ekokardiografi
2. Cardiac MRI
3. Cardiac biomarker seperti NT-BNP [(N-Terminal pro-BNP (brain natriuretic peptide)]

1. Ekokardiografi

Ekokardiografi merupakan pemeriksaan penunjang non invasif dan praktis dalam menentukan struktur dan fungsi jantung. Penilaian kuantitatif dan kualitatif jantung dapat dibuat melalui pemeriksaan geometri ventrikel kiri, wall motion, fungsi sistolik dan diastolik serta anatomi dan fungsi katup-katup jantung. Two dimensional echocardiography  merupakan cara terpilih dalam mendeteksi dan menilai hipertrofi ventrikel kiri. Walaupun merupakan baku emas untuk menilai fungsi diastolik ventrikel kiri, namun kateterisasi jantung jarang digunakan untuk mendiagnosis disfungsi diastolik karena bersifat invasif. Pulse-wave Doppler echocardiography merupakan metoda yang paling praktis dan sering digunakan untuk menilai fungsi diastolik sedangkan Tissue Doppler Imaging (TDI) echocardiography merupakan metoda yang lebih sensitif dalam mendeteksi kelainan fungsi Ventrikel Kiri yang ringan.

2. Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Cardiac MRI mempunyai akurasi yang lebih baik daripada ekokardiografi, dan merupakan baku emas dalam mengukur massa ventrikel kiri (left ventricular mass). Namun penggunaannya terbatas hanya untuk tujuan riset dikarenakan biayanya mahal, memakan waktu lama dan memerlukan keahlian khusus.

3. Cardiac biomarkers

Brain Natriuretic Peptide (BNP) merupakan hormon jantung yang dihasilkan sebagai respons terhadap kelebihan tekanan dan volume ventrikel.

Walaupun BNP sensitif dan spesifik untuk payah jantung kongestif, namun tidak dapat membedakan antara payah jantung sistolik dan diastolik, sehingga membatasi kegunaannya dalam mendiagnosis kardiomiopati diabetik.

VII. Penatalaksanaan

1. Kendali glikemik

Kendali glikemik yang buruk pada pasien DM, akan meningkatkan risiko kematian kardiovaskular, dimana setiap kenaikan 1% kadar HbA1c terjadi peningkatan kematian kardiovaskular sebesar 11%. Perbaikan kendali glikemik akan memberikan efek menguntungkan terhadap penurunan  morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.

Namun UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) gagal membuktikan manfaat kendali glukosa darah intensif dalam menurunkan angka kejadian penyakit kardiovaskular pada pasien DM tipe 2 menggunakan sulfonilurea atau insulin. Sangat penting dicatat bahwa terdapat keterbatasan metodologi dalam penelitian UKPDS dalam hal interpretasi hasil penelitian. Pada penelitian DCCT (Diabetes Control and Complication Trial), sebanyak 1441 pasien DM tipe 1 secara acak diberikan terapi konvensional atau intensif selama rata-rata 6,5 tahun. Jumlah pasien yang mengalami komplikasi makrovaskular major sebanyak 40 orang pada kelompok yang mendapat terapi konvensional, sedangkan pada kelompok yang mendapat terapi intensif ditemukan sebanyak 23 orang. Secara statistik tidak bermakna, walaupun terjadi perbaikan profil lipid pada kelompok terapi intensif.

2. Beta bloker

Stimulasi kronik dari sistem syaraf simfatis akan meningkatkan denyut jantung dan perubahan ekspresi gen yang akan menyebabkan remodelling jantung baik pada pasien dengan payah jantung maupun diabetes melitus. Secara tradisionil, terdapat keberatan penggunaan beta bloker pada pasien DM karena kekawatiran terhadap efek samping resistensi insulin dan meningkatkan risiko terjadinya  hypoglycemia unawareness.   

Namun dengan kemajuan pemahaman terhadap payah jantung dan kenyataan betapa pentingnya peranan sistem syaraf simfatis dalam pelepasan zat-zat vasoaktif, maka beta bloker menjadi penting peranannya dalam pengobatan payah jantung.

Jadi beta bloker berperan penting dalam mencegah bahkan memperbaiki remodelling jantung, sehingga dapat memperbaiki fungsi ventrikel kiri dan menurunkan mortalitas. Pada studi CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) dan MERIT-HF (Metoprolol Controlled-release Randomised Intervention Trial in Heart Failure) yang meneliti pasien-pasien dengan payah jantung ringan sampai sedang menunjukkan penurunan angka kematian 32 dan 34%. Carvedilol, suatu beta bloker generasi ketiga yang dapat menghambat reseptor alfa dan beta, bahkan menunjukkan efek yang sangat baik dalam menurunkan morbiditas dan mortalitas (penurunan sampai 67%). Pada studi yang lebih baru, the COVERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) study group menunjukkan penurunan mortalitas yang bermakna pada pasien-pasien dengan payah jantung yang diobati dengan carvedilol.

3. ACE inhibitor

Studi multisenter terhadap kaptopril menunjukkan perbaikan yang bermakna dalam kemampuan latihan fisik dan gejala-gejala klinis payah jantung, tanpa pengaruh terhadap mortalitas. The CONSENSUS study group merupakan kelompok studi pertama yang menunjukkan penurunan mortalitas dengan enalapril pada pasien-pasien payah jantung berat. Peneliti-peneliti dari the SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) memperkuat temuan ini dan juga mendapatkan bahwa enalapril dapat mencegah onset terjadinya payah jantung baru.  Beberapa penelitian post infark miokard juga menunjukkan penurunan mortalitas dan morbiditas  dengan ACE inhibitor dibanding plasebo. Manfaat yang jelas terhadap penurunan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular ditemukan pada HOPE (Heart Outcomes Prevention Outcome) study yang menggunakan ramipril terhadap 9297 pasien dengan risiko tinggi, dimana manfaat hasil studi lebih jelas pada pasien-pasien DM. Selanjutnya dari HOPE study didapatkan penurunan sebanyak 33% dari timbulnya payah jantung baru dan penurunan sebanyak 44% dari risiko terjadinya DM tipe 2.

4. Angiotensin II receptor antagonists

Angiotensin II merupakan pemain utama dalam terjadinya disfungsi jantung.  The ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly) study yang membandingkan losartan dengan kaptopril pada pasien2 usia lanjut dengan payah jantung, mendapatkan bahwa losartan sama amannya dengan kaptopril dalam secondary end point nya.

5. Ca++ channel antagonists

Studi pada hewan percobaan menunjukkan adanya perbaikan dari kardiomiopati diabetik dengan verapamil. Walaupun demikian studi2 dgn verapamil, diltiazem dan nifedipine menunjukkan efek merugikan terhadap payah jantung. Amlodipin dan felodipin yang diteliti dalam studi PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) dan Val-HeFT III (Valsartan Heart Failure Trial III),  tidak menunjukkan manfaat lebih dibandingkan dengan pengobatan konvensional.

6. Thiazolelidindione (TZD)

TZD bekerja meningkatkan sensitivitas insulin pada otot rangka dan jaringan lemak melalui ikatan dan aktivasi PPAR-gamma, suatu reseptor inti yang mempunyai peran regulasi proses differensiasi sel. Disamping itu TZD juga bekerja pada PPAR alfa dan meningkatkan kadar HDL cholesterol dan menurunkan kadar trigliserida. TZD juga meningkatkan ekspresi dan fungsi GLUT 4 didalam otot jantung, sehingga memperbaiki metabolisme glukosa dan menurunkan utilisasi NEFA oleh miokardium.

Oleh karena itu TZD dapat melindungi  jantung dari jejas miokardium yang menyertai iskemi dan memperbaiki fungsi jantung setelah terjadi iskemi. Namun pemberian TZD harus hati2 pada pasien dengan  payah jantung, karena sifatnya yang dapat menimbulkan retensi cairan.

7. PARP inhibitors

PARP-1 (Poly Adenosine Diphosphate Ribose Polymerase-1) yang termasuk dalam golongan enzim PARP merupakan protein inti yang berfungsi sebagai suatu DNA-nick-sensor enzyme. Didalam sel endotel, dapat terjadi overproduksi superoksida akibat hiperglikemi, yang akan menyebabkan terbelahnya rantai DNA. Keadaan ini akan menyebabkan aktivasi PARP yang menghambat GAPDH (Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase).  Akibatnya akan terjadi aktivasi sejumlah transduser utama dari kerusakan akibat hiperglikemi (polyol pathway, pembentukan AGEs dan aktivasi Protein Kinase C).

Selain memiliki efek langsung terhadap kerusakan DNA, PARP juga memodulasi proses inflamasi dan kerusakan sel sistem kardiovaskular melalui aktivasi terhadap NF-kB dan overekspresi endothelin-1 (ET-1) dan reseptor ET. Blokade aktifitas PARP dengan competitive PARP inhibitor,  merupakan pendekatan rasional dalam mencegah kerusakan jaringan akibat aktivasi berbagai jalur yang disebabkan karena hiperglikemi kronik. Obat2 baru yang masih dalam penelitian, antara lain :

• AGEs inhibitor : aminoguanidine dan pyridoxamine
• AGEs cross-link breaker : alanine aminotransferase 711
• Modulator metabolisme asam lemak bebas : trimetazidine
• Copper chelator : trientine

Obat-obat antihiperglikemik yang baru seperti GLP-1 receptor agonists dan sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i) telah terbukti dapat menurunkan mortalitas kardiovaskular dan memperbaiki kendali glikemik. Namun, pengobatan pasien-pasien DM tipe 2 dengan payah jantung  menggunakan GLP-1 receptor agonists, masih kontroversial. Beberapa studi pada pasien-pasien DM tipe 2 mendapatkan bahwa GLP-1 receptor agonists tidak berpengaruh terhadap MACE (major adverse cardiovascular events). Studi lain menunjukkan bahwa GLP-1 receptor agonists memberikan efek penurunan terhadap mortalitas kardiovaskular, angka kejadian infark miokard dan non fatal stroke, memperbaiki lipotoksisitas serta melindungi fungsi jantung pada pasien-pasien DM tipe 2.

Pada EMPA-REG Outcome trial, menunjukkan bahwa pasien-pasien DM tipe 2 yang mendapatkan empaglifozin, mengalami penurunan angka kematian kardiovaskular, hospitalisasi akibat payah jantung, serta kejadian non fatal infark miokard atau non fatal stroke. Pada CANVAS trial, Canaglifozin juga menunjukkan penurunan hospitalisasi akibat payah jantung pada pasien-pasien DM tipe 2.

 

Referensi :

1. Almorós AL, Tuñón J, Orejas M, Cortés M, et.al. Diagnostic approaches for diabetic cardiomyopathy. Cardiovasc Diabetol 2017;16(28):1-14. DOI 10.1186/s12933‐017‐0506‐x
2. Aneja A,Tang WHW,Bansilal S,Garcia MJ,Farkouh ME. Diabetic Cardiomyopathy. Insight into pathogenesis, diagnostic challenges and therapeutic options.Am J Med. 2008;121:748-757.
3. Asghar O,Al-Sunni A,Khavandi K,et.al.Diabetic cardiomyopathy. Clinical Science 2009;116:741-760.
4. Boudina S, Abel ED. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation 2007 ;115:3213-3223.
5. Boudina S. Clinical manifestations of diabetic cardiomyopathy. Heart Metab.2009;45:10-14.
6. Fang Z.Y.,Prins J.B.,Marwick T.H. Diabetic Cardiomyopathy:Evidence,Mechanism, and Therapeutic Implications. Endocrine Reviews 2004;25:543-567.
7. Farhangkhoee H, Khan ZA, Kaur H, et.al. Vascular endothelial dysfunction in diabetic cardiomyopathy: Pathogenesis and potential treatment targets. Pharmacology & Therapeutics 2006;111:384-399.
8. Gunturiz AML, Chaparro P. Diabetic Cardiomyopathy: Cause or Consequence of Diabetes Mellitus? Cardiol Cardiovascmed 2017; 1 (4): 155-168.
9. Gulsin GS, Athithan L, McCann GP. Diabetic cardiomyopathy : prevalence, determinants and potential treatments. Ther Adv Endocrinol Metab 2019;10:1-21..DOI: 10.1177/2042018819834869.
10. Hayat S.A.,Patel B.,Khattar R.S.,Malik R.A. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment.Clinical Science 2004;107:539-557.
11. Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetic Cardiomyopathy.An Update of Mechanisms Contributing to This Clinical Entity. Circ Res. 2018;122:624-638. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311586.
12. Jia G, Connell AW, Sowers JR. Diabetic cardiomyopathy: a hyperglycaemia- and insulin-resistance-induced heart disease. Diabetologia (2018) 61:21–28 DOI 10.1007/s00125-017-4390-4.
13. Laksono S, Hosea GT, Nurusshofa Z. Diabetic Cardiomyopathy: Pathophysiology and Novel Therapies. Brown J Hosp Med 2022;1(3):1-4.
14. Nakamura K, Niyoshi T, Yoshida M et.al. Pathophysiology and Treatment of Diabetic Cardiomyopathy and Heart Failure in Patients with Diabetes Mellitus. Int.J.Mol.Sci 2022;23(3587):1-14. https://doi.org/10.3390/ijms23073587
15. Salvatore T, Pafundi PC,Galiero R et.al. The Diabetic Cardiomyopathy : The Contributing Pathophysiological Mechanisms. Frontiers in Medicine June 2021,Vol.8,Article 695792.pp.1-23. doi: 10.3389/fmed.2021.695792
16. Voulgari C, Papadogiannis D, Tentolouris N. Diabetic cardiomyopathy: from the pathophysiology of the cardiac myocyte to current diagnosis and management strategies. Vascular Health and Risk Management 2010;6:883-903.